Après ses études secondaires, Melanie Griffith suit des cours d'art dramatique à l'Ecole professionnelle de Hollywood. En 1981, elle s'inscrit à l'Actor's Studio de New York.
Blonde au regard innocent, Melanie Griffith révèle pour la première fois à l'écran une plastique avantageuse dans La fugue (Arthur Penn, 1975), où elle incarne une jeune adolescente aguicheuse. Ce n'est que neuf ans plus tard qu'avec le même érotisme elle retrouve le cinéma dans Body double/Vous n'en croirez pas vos yeux (Brian DePalma, 1984), dans la peau d'une actrice de films pornographiques. Elle troque sa chevelure blonde pour se fondre sous les traits de Lulu, jolie brune extravagante, dans Dangereux sous tous rapports (Jonathan Demme, 1986). A son aise dans les rôles d'extravagante ou de marginale, elle sait aussi camper des personnages plus conventionnels, comme la secrétaire ambitieuse de Working girl (Mike Nichols, 1988). Veuve encombrante dans Lolita (Adrian Lyne, 1996), elle est transformée en star nymphomane par Woody Allen dans Celebrity (1998). Sous l'impulsion de réalisateurs indépendants, la carrière de Melanie Griffith trouve alors un nouveau souffle, grâce à des rôles plus graves de femmes à la maturité épanouie dans lesquels elle se distingue. Pulpeuse toxicomane à la dérive dans Another day in paradise ( Larry Clark, 1998), glamour et excentrique dans Crazy in Alabama/La Tête dans le carton à chapeaux (Antonio Banderas, 1999), elle s'illustre dans le rôle d'une actrice capricieuse qui se fait kidnapper par un réalisateur indépendant et extrémiste, Cecil B. DeMented (John Waters, 2000). En 2002, Melanie Griffith revient sur les écrans aux côtés de Patrick Swayze dans le drame sentimental For ever Lulu (John Kaye).
Melanie Griffith apparaît dans des séries télévisées, telles Starsky et Hutch (1975) et Clive Anderson all talk (1996).
Elle fonde sa maison de production, Green Moon, qui produit notamment Crazy in Alabama et Forever Lulu.
En 2003, elle fait ses débuts à Broadway en jouant dans la comédie musicale Chicago.