Danseuse au côté de Paul Taylor de 1963 à 1965, Twyla Tharp fonde sa propre compagnie, la Twyla Tharp Dance Compagny.
Chorégraphe innovante, Twyla Tharp emprunte pour ses créations autant aux ballets classiques qu'au jazz et à la danse moderne. Fidèle au réalisateur Milos Forman, elle assure les chorégraphies de ses films Hair (1979), Ragtime (1981) et Amadeus (1983), indices de la variété de son inspiration. En 1985, elle dirige les danseurs Mikhail Barychnikov et Gregory Hines dans Soleil de nuit (Taylor Hackford, 1985). En 1994, elle chorégraphie I'll do anything, de James Brooks.
Après douze années à la tête de Twyla Tharp Dance Compagny, Twyla Tharp dissout sa troupe en 1988 et rejoint l'American Ballet Theatre en tant qu'artiste associée ; elle en devient la chorégraphe en 1994. Elle a notamment créé les chorégraphies de As time goes by (1973), "Deuce coupe" sur une musique des Beach Boys (id.), Push comes to shove (1975) et de Nine Sinatra songs (1987).