Après ses études secondaires, John Sayles mène une vie itinérante et pratique divers petits métiers, tout en écrivant des nouvelles et des romans. Il rejoint l'écurie du producteur Roger Corman, où il écrit des scénarios. Il travaille notamment au service de Joe Dante (Piranha, 1978, Hurlements, 1980).
Se servant de sa réputation de scénariste pour financer ses films, John Sayles construit une oeuvre de cinéaste remarquable d'originalité et d'indépendance dans le contexte du cinéma américain. Réalisé avec un budget de misère, son premier film The return of the seacaucus seven (1980) remporte un succès d'estime et annonce les films de "copains". Attentif à la réalité sociale, John Sayles se pose en héritier de la contre-culture des années 1960. Chacun de ses films préserve une part de documentaire et met en scène des personnages contraints de redéfinir leur position sociale. Lianna (1983) évoque l'homosexualité féminine, Brother from another planet (1984), sur le mode burlesque, raconte les aventures d'un extra-terrestre noir dans les rues de New York. Sayles s'attaque ensuite à un épisode de lutte ouvrière aux Etats-Unis avec Matewan (1987). Complexité des sujets, ambiguïté des personnages, John Sayles maintient un cap très personnel qui le place en marge du cinéma de divertissement dominant. De City of hope (1991), une convaincante radiographie d'une bourgade américaine, à Limbo (1999), qui évoque la vie d'un petit peuple de l'Alaska, il fait preuve d'un éclectisme sans concessions salué tardivement par la critique européenne. Son seul film de commande, Baby it's you (1982), une comédie romantique avec Rosanna Arquette, souligne en creux la fluidité de son style.
John Sayles est également un acteur occasionnel. Il figure notamment dans quelques-uns de ses films (City of hope, 1991).
Il collabore également à des scénarios pour d'autres réalisateurs.
Longs métrages 1980 | Return of the Seacaucus 7 | John Sayles |
| 1983 | Baby, It's You | John Sayles |
| 1983 | Lianna | John Sayles |
| 1984 | Born in the USA | John Sayles |
| 1984 | Brother from Another Planet (The) Brother | John Sayles |
| 1987 | Matewan | John Sayles |
| 1988 | Eight Men Out | John Sayles |
| 1991 | City of Hope | John Sayles |
| 1992 | Passion Fish Poisson d'amour | John Sayles |
| 1995 | Lone Star | John Sayles |
| 1996 | Secret of Roan Inish (The) Le Secret de Roan Inish | John Sayles |
| 1998 | Limbo | John Sayles |
| 1999 | Men with Guns | John Sayles |
| 2002 | Sunshine State | John Sayles |
| 2003 | Casa de los babys | John Sayles |
| 2004 | Silver City | John Sayles |
| 2006 | Honeydripper | John Sayles |
| 2010 | Amigo | John Sayles |
| 2013 | Go for Sisters | John Sayles |
| 1978 | Piranha Piranhas | Joe Dante |
| 1979 | Lady in Red (The) Du rouge pour un truand | Lewis Teague |
| 1980 | Alligator L'Incroyable alligator | Lewis Teague |
| 1980 | Battle Beyond the Stars Les Mercenaires de l'espace | Jimmy T. Murakami |
| 1980 | Howling (The) Hurlements | Joe Dante |
| 1980 | Return of the Seacaucus 7 | John Sayles |
| 1981 | Challenge (The) A armes égales | John Frankenheimer |
| 1983 | Baby, It's You | John Sayles |
| 1983 | Enormous Changes at the Last Minute | Mirra Bank, Hellen Hovde |
| 1983 | Lianna | John Sayles |
| 1984 | Brother from Another Planet (The) Brother | John Sayles |
| 1985 | Clan of the Cave Bear (The) Le Clan de la caverne des ours | Michael Chapman |
| 1987 | Matewan | John Sayles |
| 1987 | Wild Thing | Max Reid |
| 1988 | Breaking in | Bill Forsyth |
| 1988 | Eight Men Out | John Sayles |
| 1991 | City of Hope | John Sayles |
| 1992 | Passion Fish Poisson d'amour | John Sayles |
| 1993 | Men of War L'Homme de guerre | Perry Lang |
| 1994 | Apollo 13 | Ron Howard |
| 1995 | Lone Star | John Sayles |
| 1996 | Mimic | Guillermo del Toro |
| 1996 | Secret of Roan Inish (The) Le Secret de Roan Inish | John Sayles |
| 1998 | Limbo | John Sayles |
| 2002 | Sunshine State | John Sayles |
| 2003 | Casa de los babys | John Sayles |
| 2004 | Silver City | John Sayles |
| 2006 | Spiderwick Chronicles (The) Les Chroniques de Spiderwick | Mark Waters |
| 1999 | Men with Guns | John Sayles |
| 1999 | Girlfight | Karyn Kusama |
| 1999 | Santitos Esperanza et ses saints | Alejandro Springall |
| 1980 | Return of the Seacaucus 7 | John Sayles |
| 1983 | Lianna | John Sayles |
| 1984 | Brother from Another Planet (The) Brother | John Sayles |
| 1991 | City of Hope | John Sayles |
| 1992 | Passion Fish Poisson d'amour | John Sayles |
| 1995 | Lone Star | John Sayles |
| 1996 | Secret of Roan Inish (The) Le Secret de Roan Inish | John Sayles |
| 1998 | Limbo | John Sayles |
| 1999 | Men with Guns | John Sayles |
| 2002 | Sunshine State | John Sayles |
| 2003 | Casa de los babys | John Sayles |
| 2004 | Silver City | John Sayles |
| 1980 | Return of the Seacaucus 7 | John Sayles |
| 1983 | Lianna | John Sayles |
| 1984 | Brother from Another Planet (The) Brother | John Sayles |
| 1985 | Hard Choices | Rick King |
| 1987 | Matewan | John Sayles |
| 1987 | Something Wild Dangereuse sous tous rapports | Jonathan Demme |
| 1988 | Eight Men Out | John Sayles |
| 1989 | Fine della notte (La) | Davide Ferrario |
| 1991 | City of Hope | John Sayles |
| 1992 | Little Vegas | Perry Lang |
| 1992 | Malcolm X | Spike Lee |
| 1992 | Matinee Panic sur Florida Beach | Joe Dante |
| 1992 | Passion Fish Poisson d'amour | John Sayles |
| 1992 | Straight Talk Franc-parler | Barnet Kellman |
| 1993 | My Life's in Turnaround | Eric Schaeffer |
| 1996 | Gridlock'd | Vondie Curtis-Hall |
| 1999 | Girlfight | Karyn Kusama |
| 2004 | Tell Them Who You Are | Mark Wexler |
| 2007 | In the Electric Mist Dans la brume électrique | Bertrand Tavernier |