Claude Piéplu suit les cours d'art dramatique de Maurice Escande et débute sur les planches aux côtés de Gérard Philipe et de Maria Casarès au Théâtre des Mathurins.
Claude Piéplu apparaît pour la première fois à l'écran dans D'homme à hommes (1948) de Christian-Jaque. Ses débuts au cinéma sont difficiles. Pendant plusieurs années, il n'occupe que des rôles de second plan. Sa carrière démarre au milieu des années 1960 où il met à profit son flegme et son côté pince-sans-rire pour interpréter des films comiques comme Le Gendarme de Saint-Tropez (1964) de Jean Girault. Dès lors, il se spécialise dans la comédie populaire. Il apparaît à de nombreuses reprises au côté de Louis de Funès, notamment dans Hibernatus (1969) d'Edouard Molinaro et dans Les Aventures de Rabbi Jacob (1973) de Gérard Oury. Les années 1970 lui donnent l'occasion de tourner dans des films d'un autre genre. Il prête son air désabusé, parfois inquiétant, à des personnages plus graves, comme dans Section spéciale (1974) de Constantin Costa-Gavras ou dans La Meilleure façon de marcher (1975) de Claude Miller. Il travaille à plusieurs reprises avec Michel Deville qui lui donne un de ses plus beaux rôles avec Le Paltoquet (1986). Dans les années 1990, Claude Piéplu revient à la comédie sous la direction de Gérard Jugnot dans Casque bleu (1993) et dans Fallait pas (1996).
Successivement membre de la troupe de théâtre de Madeleine Renaud et Jean-Louis Barrault puis de celle de Jacques Fabbri, Claude Piéplu mène depuis la fin des années 1940 une importante carrière théâtrale.
Il interprète également de nombreux téléfilms, dont les séries comiques Merci Bernard (1982) et Palace (1988).
Il s'est rendu célèbre en prêtant sa voix au dessin animé Les Shadocks dès 1968.
Courts métrages 1963 | Egypte O Egypte : Un présent du fleuve | Jacques Brissot |
| 1984 | Marie la nuit | Jean-Claude Tourneur |
| 1993 | D 14 | Frédéric Blasco |
Longs métrages