Alors qu'elle étudie l'art dramatique au Cours Florent, Dominique Blanc est remarquée par Patrice Chéreau. Elle débute sous sa direction dans Peer Gynt d'Ibsen, en 1981. Elle enchaîne les rôles au théâtre, dirigée entre autres par Christian Vincent, Luc Bondy ou Antoine Vitez.
Alcoolique (La femme de ma vie, 1986, de Régis Wargnier), homosexuelle boiteuse (Milou en mai, 1990, de Louis Malle), ex-taularde (L'affût, 1992, de Yannick Bellon), duchesse (La reine Margot, 1994, de Patrice Chéreau) ou bonne portugaise (La fille d'un soldat ne pleure jamais, 1998, de James Ivory) : Dominique Blanc donne sa pleine mesure dans tous les rôles. Sa présence à l'image doit beaucoup à un physique original, loin des poncifs de la beauté glamour. "Elle a quelque chose de Bette Davis jeune", juge Louis Malle (Première, n° 155, février 1990).
Professionnelle exigeante et passionnée, elle prend chaque composition comme un défi : ainsi elle apprend le chant pour Indochine (1992) de Régis Wargnier ou le piano pour Milou en mai. Depuis la fin des années 1990, ses apparitions au cinéma se font plus rares, au profit de sa carrière théâtrale. Après avoir remporté à trois reprises le César du meilleur second rôle féminin, elle obtient en 2001 celui de la meilleur interprétation féminine pour sa prestation dans le premier film de Roch Stéphanik Stand by. Elle y incarne de façon saisissante une femme abandonnée par son mari dans un aéroport, qui finit par y rester et s'y prostituer. La comédienne devient alors une des actrices les plus récompensées de sa génération, capable de bouleverser le public en composant les rôles les plus extrêmes, comme cette femme toxinomane qui se procure sa morphine auprès de son mari policier, dans la trilogie de Lucas Belvaux Un couple épatant, Cavale et Après la vie (2002).
Elle s'illustre également dans le registre de la comédie avec C'est le bouquet! de Jeanne Labrune ou dans l'adaptation de la pièce de théâtre de Georges Feydeau Un fil à la patte (2005), réalisée par Michel Deville.
Dominique Blanc mène une carrière théâtrale prestigieuse. Elle est notamment Nora dans La maison de poupée (1997) d'Ibsen, à l'Odéon, ou au côté de Daniel Auteuil dans Woyzeck (1993) de Büchner, au théâtre du Rond-Point.
Elle tourne dans quelques téléfilms, dont L'allée du roi (1995) ou Faisons un rêve (1995).
Courts métrages 1992 | Echange (L') | Vincent Perez |
| 1994 | Train de nuit | Michel Piccoli |
| 1996 | Livre de minuit (Le) | Thierry Binisti |
Longs métrages| 1986 | Femme de ma vie (La) | Régis Wargnier |
| 1986 | Weite Land (Das) Terre étrangère | Luc Bondy |
| 1987 | Natalia | Bernard Cohn |
| 1987 | Quelques jours avec moi | Claude Sautet |
| 1987 | Savannah, la ballade | Marco Pico |
| 1988 | Je suis le seigneur du château | Régis Wargnier |
| 1988 | Une affaire de femmes | Claude Chabrol |
| 1989 | Milou en mai | Louis Malle |
| 1990 | Plaisir d'amour | Nelly Kaplan |
| 1991 | Affût (L') | Yannick Bellon |
| 1991 | Indochine | Régis Wargnier |
| 1992 | Faut-il aimer Mathilde ? | Edwin Baily |
| 1993 | Loin des barbares | Liria Bégéja |
| 1993 | Reine Margot (La) | Patrice Chéreau |
| 1995 | Rimbaud Verlaine | Agnieszka Holland |
| 1996 | C'est pour la bonne cause ! | Jacques Fansten |
| 1997 | A Soldier's Daughter Never Cries La Fille d'un soldat ne pleure jamais | James Ivory |
| 1997 | Alors voilà, | Michel Piccoli |
| 1997 | Ceux qui m'aiment prendront le train | Patrice Chéreau |
| 1998 | Stand-by | Roch Stéphanik |
| 1999 | Acteurs (Les) | Bertrand Blier |
| 1999 | Mariage de Fanny (Le) | Olivier L. Brunet |
| 2000 | Lait de la tendresse humaine (Le) | Dominique Cabrera |
| 2000 | Pornographe (Le) | Bertrand Bonello |
| 2001 | Après la vie | Lucas Belvaux |
| 2001 | Avec tout mon amour | Amalia Escriva |
| 2001 | C'est le bouquet ! | Jeanne Labrune |
| 2001 | Cavale | Lucas Belvaux |
| 2001 | Peau d'ange | Vincent Perez |
| 2001 | Plage noire (La) | Michel Piccoli |
| 2001 | Un couple épatant | Lucas Belvaux |
| 2004 | Sauf le respect que je vous dois | Fabienne Godet |
| 2004 | Un fil à la patte | Michel Deville |
| 2005 | Amitiés maléfiques (Les) | Emmanuel Bourdieu |
| 2006 | Capitaine Achab | Philippe Ramos |
| 2007 | Par suite d'un arrêt de travail | Frédéric Andréi |
| 2007 | Plus tard, tu comprendras | Amos Gitai |
| 2008 | Autre (L') | Patrick Mario Bernard, Pierre Trividic |
| 2009 | Autre Dumas (L') | Safy Nebbou |
| 2010 | Une vie de chat | Alain Gagnol, Jean-Loup Felicioli |
| 2014 | Fou d'amour | Philippe Ramos |
| 2014 | Peur de rien | Danielle Arbid |
| 2014 | Un amour | Richard Copans |
| 2015 | Réparer les vivants | Katell Quillévéré |
| 2016 | Patients | Grand Corps Malade, Mehdi Idir |
| 2020 | Guermantes | Christophe Honoré |
| 2020 | Vraie famille (La) | Fabien Gorgeart |