Elève du lycée français de Lisbonne, Maria de Medeiros vient à Paris poursuivre des études à l'Ecole nationale supérieure des arts et techniques du théâtre. Elle choisit finalement l'art dramatique en entrant à l'école de la rue Blanche, puis au Conservatoire.
Révélée au Portugal, à l'âge de quinze ans, par le rôle androgyne de Silvestre (João Cesar Monteiro, 1981), Maria de Medeiros fait peu après sensation en France grâce à une pièce de théâtre (Elvire Jouvet 40) ou elle est dirigée par Brigitte Jacques. Elle enchaîne film sur film au Portugal et en France Le Moine et la sorcière (Suzanne Schiffman, 1986), O Bobo (José Alvaro Morais, 1987), Onde bate o sol (Joaquim Pinto, 1988) avant de connaître une reconnaissance internationale grâce à sa composition d'Anaïs Nin dans Henry and June (Philip Kaufman, 1989). Elle partage entre la scène et l'écran un sens très personnel du tragi-comique, servi par un visage enfantin aux yeux immenses et par une grâce naturelle ; elle apparaît notamment dans La Tentation de Vénus (Ivan Szabo, 1990), A Divina comedia (Manoel de Oliveira, 1991), Pulp Fiction (Quentin Tarantino, 1993), Tres Irmãos (Teresa Villaverde, 1993), Macho (Bigas Luna, 1993), Tiré à part (Bernard Rapp, 1995), Moi, César, 10 ans ½, 1 m 39 (Richard Berry, 2002), Mi vida sin mi (Isabel Coixet, 2002). Après trois courts-métrages - Severine C. (1987), Fragmento II (1988), A Morte do Príncipe (1991)-, elle écrit et réalise son premier long métrage en 1999 Capitães de abril, sur la révolution des Oeillets en avril 1974 au Portugal. En 2004 elle tourne un documentaire Je t'aime. moi non plus sur la relation entre le cinéaste et le critique.
Très active au théâtre, Maria de Medeiros est notamment dirigée par Jorge Lavelli, Brigitte Jacques, Luis Miguel Cintra, Jean-Marie Villégié et Jérôme Savary, José Luis Gomes.
Courts métrages 1987 | Sévérine C. | Maria de Medeiros |
| 1988 | Fragmento II | Maria de Medeiros |
| 2004 | Mathilde au matin | Maria de Medeiros |
| 2004 | Mathilde au matin | Maria de Medeiros |
| 1987 | Nina | Bianca Florelli |
| 1990 | Ourse bleue (L') | Marc Chevrie |
| 1991 | Simon courage | Patrick Ardis |
| 1995 | A comme acteur | Frédéric Sojcher |
| 2002 | Oxala | Patricia Atanazio |
| 2004 | A trip to the Orphanage | Guy Maddin |
Longs métrages| 1991 | Morte do príncipe (A) | Maria de Medeiros |
| 1999 | Capitaes de abril Capitaines d'avril | Maria de Medeiros |
| 2004 | Bem-vindo a São Paulo | Phillip Noyce, Mika Kaurismäki, Jim McBride, [etc.] |
| 2004 | Bem-vindo a São Paulo : Alguma coisa acontece | Maria de Medeiros |
| 2004 | Je t'aime... moi non plus | Maria de Medeiros |
| 2011 | Mundo invisível | Manoel de Oliveira, Jerzy Stuhr, Guy Maddin, [etc.] |
| 2011 | Mundo invisível : Aventuras do homem invisível | Maria de Medeiros |
| 2012 | Repare bem [Les Yeux de Bacuri] | Maria de Medeiros |
| 2019 | Aos Nossos Filhos A nos enfants | Maria de Medeiros |
| 1999 | Capitaes de abril Capitaines d'avril | Maria de Medeiros |
| 2004 | Je t'aime... moi non plus | Maria de Medeiros |
| 2011 | Mundo invisível : Aventuras do homem invisível | Maria de Medeiros |
| 2019 | Aos Nossos Filhos A nos enfants | Maria de Medeiros |
| 1991 | Morte do príncipe (A) | Maria de Medeiros |
| 2004 | Je t'aime... moi non plus | Maria de Medeiros |
| 2004 | Je t'aime... moi non plus | Maria de Medeiros |
| 2019 | Aos Nossos Filhos A nos enfants | Maria de Medeiros |
| 1981 | Silvestre | João César Monteiro |
| 1982 | Estrangeira (A) | Joao Mario Grilo |
| 1984 | Paris vu par 20 ans après : J'ai faim, j'ai froid | Chantal Akerman |
| 1984 | Vertiges | Christine Laurent |
| 1986 | Moine et la sorcière (Le) | Suzanne Schiffman |
| 1986 | Paraíso perdido | Alberto Seixas Santos |
| 1987 | Bobo (O) | José Álvaro Morais |
| 1988 | Lectrice (La) | Michel Deville |
| 1988 | Onde bate o sol | Joaquim Pinto |
| 1989 | 1871 | Ken McMullen |
| 1989 | Air de rien (L') | Mary Jimenez |
| 1989 | Henry and June Henry et June | Philip Kaufman |
| 1990 | Meeting Venus La Tentation de Vénus | István Szabó |
| 1991 | Divina comedia (A) La Divine comédie | Manoel de Oliveira |
| 1991 | Homme de ma vie (L') | Jean-Charles Tacchella |
| 1991 | Idade maior (A) | Teresa Villaverde |
| 1991 | Morte do príncipe (A) | Maria de Medeiros |
| 1992 | Retrato de família | Luís Galvão Teles |
| 1993 | Bois transparents (Les) | Pierre Sullice |
| 1993 | Des feux mal éteints | Serge Moati |
| 1993 | Huevos de oro Macho | José Juan Bigas Luna |
| 1993 | Pulp Fiction | Quentin Tarantino |
| 1993 | Tres irmàos | Teresa Villaverde |
| 1994 | Detective y la muerte (El) | Gonzalo Suarez |
| 1995 | Adão e Eva | Joaquim Leitaõ |
| 1995 | Des nouvelles du bon Dieu | Didier Le Pêcheur |
| 1995 | Tiré à part | Bernard Rapp |
| 1995 | Woman in the Moon (The) | Ariadne Kimberly |
| 1996 | Comédien (Le) | Christian de Chalonge |
| 1996 | Go for gold ! | Lucian Segura |
| 1996 | Mille merveilles de l'univers (Les) | Jean-Michel Roux |
| 1996 | Polygraphe (Le) | Robert Lepage |
| 1997 | Airbag | Juanma Bajo Ulloa |
| 1997 | Babel | Gérard Pullicino |
| 1997 | Tempête dans un verre d'eau | Arnold Barkus |
| 1998 | Guerra e liberdade - Castro Alves em Sao Paulo | Nelson Pereira dos Santos |
| 1998 | Infortunes de la beauté (Les) | John Lvoff |
| 1998 | Spanish Fly | Daphna Kastner |
| 1998 | Sudor de los ruiseñores (El) | Juan Manuel Cotelo |
| 1998 | Tempestade da terra (A) | Fernando de Almeida e Silva |
| 1999 | Capitaes de abril Capitaines d'avril | Maria de Medeiros |
| 1999 | Deuxième vie | Patrick Braoudé |
| 2000 | Agua e sal Eau et sel | Teresa Villaverde |
| 2000 | Homme des foules (L') | John Lvoff |
| 2000 | Honolulu baby | Maurizio Nichetti |
| 2000 | Porto da minha infância (O) Porto de mon enfance | Manoel de Oliveira |
| 2001 | Xangô de Baker Street (O) | Miguel Faria Jr. |
| 2002 | Mi vida sin mi Ma vie sans moi | Isabel Coixet |
| 2002 | Moi, César, 10 ans 1/2, 1 m 39 | Richard Berry |
| 2002 | Stranded : Náufragos | María Lidón |
| 2003 | Saddest Music in the World (The) | Guy Maddin |
| 2004 | Je t'aime... moi non plus | Maria de Medeiros |
| 2004 | Resto di niente (Il) | Antonietta De Lillo |
| 2005 | Je m'appelle Elisabeth | Jean-Pierre Améris |
| 2005 | Monógamo sucesivo | Pablo Basulto |
| 2006 | Dans les cordes | Magaly Richard-Serrano |
| 2007 | Médée miracle | Tonino De Bernardi |
| 2007 | Mes stars et moi | Laetitia Colombani |
| 2007 | Midsummer Madness | Alexander Hahn |
| 2007 | Riparo | Marco Simon Puccioni |
| 2008 | Compleanno (Il) | Marco Filiberti |
| 2009 | Hitler à Hollywood HH, Hitler à Hollywood | Frédéric Sojcher |
| 2010 | Ni à vendre, ni à louer | Pascal Rabaté |
| 2010 | Poulet aux prunes | Marjane Satrapi, Vincent Paronnaud |
| 2011 | Je ne suis pas mort | Mehdi Ben Attia |
| 2011 | Viagem a Portugal [Voyage au Portugal] | Sérgio Tréfaut |
| 2012 | Bande des Jotas (La) | Marjane Satrapi |
| 2014 | Forbidden Room (The) La Chambre interdite | Guy Maddin, Evan Johnson |
| 2014 | Pasolini | Abel Ferrara |
| 2015 | Fils de Joseph (Le) | Eugène Green |
| 2018 | Black is Beltza | Fermín Muguruza |
| 2019 | Ordem Moral L'Ordre moral | Mário Barroso |