George Chakiris renonce à l'université pour se consacrer à la danse. A Los Angeles, il suit les cours du soir de l'American School of Dance d'Hollywood tout en travaillant comme vendeur dans un magasin. Il obtient par la suite des petits rôles à la télévision, puis au cinéma.
George Chakiris fait ses débuts au cinéma dans des comédies musicales. On le voit notamment danser derrière Marilyn Monroe dans une séquence des Hommes préfèrent les blondes (1952) d'Howard Hawks. C'est en 1961 qu'il connaît une célébrité mondiale avec West Side Story de Robert Wise, dans lequel il interprète Bernardo, le chef des Sharks. Il obtient ce rôle après un casting très compétitif, alors qu'il tient joue Riff, le chef des Jets, bande rivale des Sharks, dans la pièce éponyme à Londres. Sa soudaine popularité, justifiée par son élégance et sa beauté latine, l'amène à tourner dans des films de guerre et d'aventures sans grand relief (Les Rois du soleil, 1963, de Jack Lee Thompson) qui nuisent quelque peu à sa carrière. S'il retrouve avec Les Demoiselles de Rochefort (1966) de Jacques Demy l'occasion de faire admirer sa grâce de danseur et de chanteur, sa carrière au cinéma s'essouffle et il se consacre essentiellement au music-hall et à la télévision.
Depuis les années 1970, George Chakiris se produit dans des cabarets aux Etats-Unis. On le voit également jouer au théâtre. En 1995, il tient le rôle de Rochester dans Jane Eyre, à Londres.
Il produit plusieurs disques, dont The Gershwin song book.
Il tourne régulièrement pour la télévision et fait notamment partie de la distribution de la série Dallas en 1985 et 1986.