Après avoir vécu en Russie, George Sanders gagne la Grande-Bretagne pour y terminer ses études. C'est en Angleterre qu'il débute, d'abord sur les planches, puis au cinéma.
Arrivé à Hollywood en 1936, George Sanders interprète des détectives dans les séries Le Saint et Le Faucon. Grâce à son interprétation de Lloyds of London (1936) d'Henry King, l'acteur accède à des personnages cyniques et fourbes, comme dans Rebecca (1940) d'Alfred Hitchcock et dans Chasse à l'homme (1941) de Fritz Lang. Sous la direction d'Albert Lewin, il ajoute à l'immoralité de ses personnages une touche de dandysme. Il est le peintre de The Moon and Sixpense (1942) ou le dandy pervers du Portrait de Dorian Gray (1945). George Sanders trouve également des rôles à sa mesure auprès de cinéastes européens. Jean Renoir l'engage pour jouer le collaborateur dans Vivre libre (1943) et Otto Preminger le met en scène dans le rôle de Charles II pour Ambre (1947). Ses personnages torturés et cyniques trouvent naturellement leur place dans l'univers du réalisateur Douglas Sirk pour lequel il interprète le juge désabusé de L'Aveu (1944) ou l'escroc de A Scandal in Paris (1946). Consacré aux oscars en 1946 pour son personnage dans Eve (1950) de Joseph Léo Mankiewicz, l'acteur connaît une carrière fructueuse. Alternant les tournages aux Etats-Unis et en Europe, on le retrouve dans Voyage en Italie (1953) de Roberto Rossellini, dans Les Contrebandiers de Moonfleet (1955) de Fritz Lang, dans Salomon and Sheba (1959) de King Vidor ou encore dans La Lettre du Kremlin (1970) de John Huston qui lui offre là son dernier rôle, celui d'un espion travesti. Deux ans plus tard, George Sanders se donne la mort dans un hôtel espagnol, expliquant son geste par " l'ennui et la lassitude ".
George Sanders écrit son autobiographie, Memoirs of a Professional Cad (Mémoires d'un goujat professionnel, 1960).