Formé sur les planches avec la compagnie Daniel Benoin Sorano à partir de 1974, Tcheky Karyo entre au Théâtre National de Strasbourg en 1975 et suit les cours de Philippe Clévenot et Jean-Pierre Vincent. Il s'impose d'abord sur scène au début des années 1980 avant d'être adopté par le cinéma.
Remarqué pour sa puissance physique et son visage tourmenté, Tcheky Karyo se distingue par une filmographie d'un rare éclectisme. Incarnant tour à tour des personnages de brute ou d'homme sensible, il ne s'attache à aucun genre particulier.
Il fait ses débuts à l'écran dans Le Retour de Martin Guerre (Daniel Vigne, 1982) et est très remarqué la même année en incarnant Petrovic, le tueur fou de La Balance (1982) de Bob Swaim, récoltant une nomination au César du meilleur espoir.
La profondeur de ses interprétations et son apparente force tranquille en font aussi un acteur fétiche du cinéma d'auteur : Romain Goupil lui confie ainsi le rôle principal de La Java des ombres (1983), un ex-militant d'extrême gauche. Il tourne aussi avec René Allio, Chantal Akerman, Andrzej Zulawski ou Eric Rohmer. Dans Les Nuits de la pleine lune (1984) de ce dernier, il campe un jeune homme tendre et casanier au côté de Pascale Ogier.
En parallèle, il apparaît aussi dans plusieurs films musclés, aux côtés de Jean-Paul Belmondo (Le Marginal, Jacques Deray, 1983) ou Lambert Wilson (Bleu comme l'enfer, Yves Boisset, 1985). Le succès international de L'Ours (Jean-Jacques Annaud, 1988), où il incarne un chasseur protégeant un ourson, puis celui du mentor de l'héroïne de Nikita (Luc Besson, 1990) lui ouvrent d'autres portes.
S'il ne néglige pas le cinéma d'auteur (il tourne pour Eduardo De Gregorio, Yannick Bellon et incarne le peintre Van Gogh dans Vincent et moi, Michael Rubbo, 1990), il tente en effet l'aventure américaine. Ridley Scott le remarque et l'emploie en compagnon de Gérard Depardieu dans 1492 : Christophe Colomb (1992). Il interprète l'un des découvreurs du sida, le docteur Rozenbaum, dans Les Soldats de l'espérance (Roger Spottiswoode, 1993), participe à la saga des James Bond en incarnant le ministre russe de la Défense de Goldeneye (Martin Campbell, 1995), joue un officier français participant aux combats pour l'indépendance américaine dans The Patriot : les chemins de la liberté (Roland Emmerich, 2000)...
Très présent sur les écrans américains au fil des années, il aligne des rôles de durs (Bad Boys, 1994, de Michael Bay) ou de french lover (Addicted to Love, 1997, de Griffin Dunne), apparaissant dans des séries Z de science-fiction (Wing Commander, Chris Roberts, 1999), comme dans des oeuvres plus subtiles (The Way - la route ensemble, Emilio Estevez, 2010).
Souvent là où on ne l'attend pas, Tcheky Karyo mène une carrière internationale qui le conduit à participer à des coproductions comme la nouvelle version de L'Atlantide (Bob Swaim, 1992), dans le rôle du capitaine Morhange, ou Nostradamus (Roger Christian, 1994), où il tient le rôle titre. Il tourne également en Italie ou au Brésil. En France, il est toujours aussi peu soucieux de la distinction cinéma grand public/cinéma d'auteur, et déclare dans Les nouveaux acteurs du cinéma français (Isabelle Danel, éd. Lherminier, 1986) : " Je ne m'arrête pas aux stéréotypes. Je suis acteur avant tout, donc toutes les choses où il y a possibilité de création, d'expression d'une sensibilité, m'intéressent." On le voit donc en avocat de Sylvie Vartan dans le drame de Jean-Claude Brisseau L'Ange noir (1993), en détective dans le thriller de Christophe Gans Crying Freeman (1995), en inspecteur sadique dans le très violent Dobermann (1997) de Jan Kounen, mais aussi dans le rôle de Molière dans Le Roi danse (2000) de Gérard Corbiau.
Son ami Luc Besson fait à nouveau appel à lui pour son Jeanne d'Arc (1999) - où il incarne Dunois, l'un des principaux compagnons d'armes de la Pucelle - mais aussi pour le film d'action Le Baiser mortel du dragon (2001) qu'il produit et que signe Chris Nahon. Même s'il tourne moins dans les années 2000, il n'en reste pas moins régulièrement présent dans de grosses productions des années 2000 (Un long dimanche de fiançailles, Jean-Pierre Jeunet, 2004 ; Jacquou le croquant, Laurent Boutonnat, 2007 ; Jappeloup, Christian Duguay, 2013...).
Il tient ses rôles les plus marquants de la période dans le polar Les Lyonnais (Olivier Marchal, 2011) et l'adaptation de la série télévisée familiale Belle et Sébastien (Nicolas Vanier, 2013), à savoir un truand lyonnais et un vieux berger bourru mais sympathique.
Le théâtre est une source à laquelle Tcheky Karyo revient fréquemment. Il a eu une collaboration fréquente avec le metteur en scène Hans Peter Cloos (Etat de siège, Othello entre autres). Il a aussi joué sous la direction d'Eric-Emmanuel Schmitt, Georges Lavaudant et Michel Didym.
A la télévision, il a interprété notamment Vautrin dans Le Père Goriot (Jean-Daniel Verhaegue, 2004), le roi Philippe le Bel dans Les Rois maudits (Josée Dayan, 2005), le cardinal de Richelieu dans D'Artagnan et les trois mousquetaires (Pierre Aknine, 2005) ou le juge chargé de L'Affaire de Bruay-en-artois (Charlotte Brandström, 2008). Il est aussi apparu dans plusieurs épisodes de la série comique
Passionné de musique, il a enregistré deux albums : Ce lien qui nous unit (2006) et
Longs métrages 1981 | Retour de Martin Guerre (Le) | Daniel Vigne |
| 1981 | Toute une nuit | Chantal Akerman |
| 1982 | Balance (La) | Bob Swaim |
| 1982 | Java des ombres (La) | Romain Goupil |
| 1982 | Que les gros salaires lèvent le doigt ! | Denys Granier-Deferre |
| 1983 | Air du crime (L') | Alain Klarer |
| 1983 | Contes clandestins | Dominique Crèvecoeur |
| 1983 | Marginal (Le) | Jacques Deray |
| 1984 | Amour braque (L') | Andrzej Zulawski |
| 1984 | Grotenholm (Der) | Rainer Kirberg |
| 1984 | Matelot 512 (Le) | René Allio |
| 1984 | Nuits de la pleine lune (Les) | Eric Rohmer |
| 1985 | Bleu comme l'enfer | Yves Boisset |
| 1985 | Mode mode d'emploi (La) | William Klein |
| 1985 | Unique (L') | Jérôme Diamant-Berger |
| 1986 | États d'âme | Jacques Fansten |
| 1986 | Moine et la sorcière (Le) | Suzanne Schiffman |
| 1987 | Spirale | Christopher Frank |
| 1988 | Australia | Jean-Jacques Andrien |
| 1988 | Maison dans la dune (La) | Michel Mees |
| 1988 | Ours (L') | Jean-Jacques Annaud |
| 1989 | A grande arte | Walter Salles |
| 1989 | Corps perdus | Eduardo de Gregorio |
| 1989 | Fille des collines (La) | Robin Davis |
| 1989 | Nikita | Luc Besson |
| 1989 | Vincent et moi | Michael Rubbo |
| 1990 | Isabelle Eberhardt | Ian Pringle |
| 1991 | 1492, Christophe Colomb | Ridley Scott |
| 1991 | Affût (L') | Yannick Bellon |
| 1991 | Atlantide (L') | Bob Swaim |
| 1991 | Villa del venerdì (La) | Mauro Bolognini |
| 1992 | And the Band Played On Les Soldats de l'espérance | Roger Spottiswoode |
| 1992 | Zadoc et le bonheur | Pierre-Henry Salfati |
| 1993 | Ange noir (L') | Jean-Claude Brisseau |
| 1993 | Nostradamus | Roger Christian |
| 1994 | Bad Boys | Michael Bay |
| 1994 | Cité de la peur, une comédie familiale (La) | Alain Berbérian |
| 1994 | Colpo di Luna | Alberto Simone |
| 1994 | Crying Freeman | Christophe Gans |
| 1994 | Operation Dumbo Drop | Simon Wincer |
| 1995 | Goldeneye | Martin Campbell |
| 1995 | Habitat | Rene Daalder |
| 1995 | To Have and to Hold | John Hillcoat |
| 1995 | Va dove ti porta il cuore Va où ton coeur te porte | Cristina Comencini |
| 1996 | Addicted to Love | Griffin Dunne |
| 1996 | Albergo Roma | Ugo Chiti |
| 1996 | Dobermann | Jan Kounen |
| 1996 | Mille merveilles de l'univers (Les) | Jean-Michel Roux |
| 1996 | Passaggio per il paradiso Passage pour le paradis | Victor Nunez |
| 1996 | Que la lumière soit ! | Arthur Joffé |
| 1996 | Terra estrangeira Terre lointaine | Daniela Thomas, Walter Salles |
| 1997 | Babel | Gérard Pullicino |
| 1998 | Comme un poisson hors de l'eau | Hervé Hadmar |
| 1998 | Jeanne d'Arc | Luc Besson |
| 1998 | My Life so Far | Hugh Hudson |
| 1998 | Wing commander | Chris Roberts |
| 1999 | Patriot (The) Patriot : Le chemin de la liberté | Roland Emmerich |
| 1999 | Saving Grace | Nigel Cole |
| 2000 | Baiser mortel du dragon (Le) | Chris Nahon |
| 2000 | Roi danse (Le) | Gérard Corbiau |
| 2001 | Good Thief (The) L'Homme de la Riviera | Neil Jordan |
| 2002 | Core (The) Fusion - The Core | Jon Amiel |
| 2003 | Blueberry, l'expérience secrète | Jan Kounen |
| 2003 | Ne quittez pas ! | Arthur Joffé |
| 2003 | Taking Lives Destins violés | D.J. Caruso |
| 2003 | Un long dimanche de fiançailles | Jean-Pierre Jeunet |
| 2003 | Utopía Utopia | María Ripoll |
| 2005 | Gravedancers (The) | Mike Mendez |
| 2005 | Jacquou le croquant | Laurent Boutonnat |
| 2006 | Boxes | Jane Birkin |
| 2006 | Masseria delle allodole (La) Le Mas des alouettes | Paolo Taviani, Vittorio Taviani |
| 2007 | A previous engagement | Joan Carr-Wiggin |
| 2007 | Dents de la nuit (Les) | Vincent Lobelle, Stephen Cafiero |
| 2008 | Un homme et son chien | Francis Huster |
| 2009 | Änglavakt | Johan Brisinger |
| 2009 | Way (The) Way - La route ensemble | Emilio Estevez |
| 2010 | Coup d'éclat | José Alcala |
| 2010 | Forces spéciales | Stéphane Rybojad |
| 2010 | Lyonnais (Les) | Olivier Marchal |
| 2010 | Requiem pour une tueuse | Jérôme Le Gris |
| 2011 | Des morceaux de moi | Nolwenn Lemesle |
| 2011 | Jappeloup | Christian Duguay |
| 2012 | Belle et Sébastien | Nicolas Vanier |
| 2012 | Räuber (Die) | Frank Hoffmann, Pol Cruchten |
| 2013 | De guerre lasse | Olivier Panchot |
| 2014 | Belle et Sébastien : L'aventure continue | Christian Duguay |
| 2014 | Résistance de l'air (La) | Fred Grivois |
| 2015 | Indomptée (L') | Caroline Deruas |
| 2016 | Mary Magdalene Marie Madeleine | Garth Davis |
| 2017 | Belle et Sébastien 3, le dernier chapitre | Clovis Cornillac |
| 2017 | Walk with Me Voyage en pleine conscience | Marc J. Francis, Max Pugh |
| 2019 | Mystère | Denis Imbert |
| 2019 | Une sirène à Paris | Mathias Malzieu |