Simone Simon travaille d'abord le chant. Figurante au théâtre et au cinéma, elle obtient un petit rôle dans Le chanteur inconnu (1931) de Victor Tourjansky. L'année suivante, elle joue dans le court-métrage burlesque de Jean Tarride, On opère sans douleur, qui marque ses véritables débuts.
Simone Simon est révélée par le succès du Lac aux dames (1933) de Marc Allégret : elle y incarne le personnage peu féerique de Puck, mais est récompensée d'un premier succès personnel. Dans la foulée, elle tourne Les beaux jours (1935) du même réalisateur ; pour la seconde fois, sa jeunesse fait merveille. Son nez retroussé, sa bouche à la fois boudeuse et prometteuse, ses joues potelées et son front têtu lui assurent une renommée mondiale. Hollywood s'intéresse d'ailleurs à elle. Entre la Fox et la Metro-Goldwyn-Mayer, elle choisit la première et signe un contrat avec Darryl Zanuck en 1936. Elle entame alors une carrière prestigieuse aux Etats-Unis, dirigée par Henry King ou Sidney Lanfield. Sa vie la ramène en France. Là, Jean Renoir lui offre un de ses plus beaux rôles : elle incarne Séverine Roubaud, la femme perfide et luxurieuse de La bête humaine (1938). Ce personnage antipathique témoigne néanmoins de la maturité de la comédienne. De retour aux Etats-Unis pendant la seconde guerre mondiale, elle obtient de Jacques Tourneur le premier rôle de La féline (1942), celui d'une femme panthère. Elle incarne magnifiquement cette sorcière involontaire qui se change en panthère au moment de faire l'amour. En 1946, Simone Simon renoue avec un rôle de jeune fille au coeur tendre dans Pétrus de Marc Allégret. A l'âge de trente-cinq ans, elle décide de privilégier les compositions dramatiques. Elle tourne ainsi deux chefs-d'oeuvre de Max Ophüls. Elle apparaît en soubrette dans La ronde (1950) puis tient le rôle d'un modèle nu, répudié, qui se suicide de désespoir dans Le plaisir (1951). Sa dernière apparition au grand écran est celle d'une guest star nostalgique dans La femme en bleu (1972) de Michel Deville.
Simone Simon s'essaie au théâtre au début de sa carrière et interprète notamment Balthazar. Dans le Bonheur Mesdames, son chant " O mon bel inconnu " ravit Sacha Guitry. Elle dessine et sculpte à ses moments libres.
Courts métrages 1931 | On opère sans douleur | Jean Tarride |
| 1938 | Hollywood Goes to Town | Herman Hoffman |
| 1941 | Screen Snapshots Series 21 n° 1 | Ralph Staub |
Longs métrages| 1931 | Chanteur inconnu (Le) | Victor Tourjansky |
| 1931 | Durand contre Durand | Eugen Thiele, Léo Joannon |
| 1931 | Mam'zelle Nitouche | Marc Allégret |
| 1931 | Petite chocolatière (La) | Marc Allégret |
| 1932 | Pour vivre heureux | Claudio Della Torre |
| 1932 | Prenez garde à la peinture | Henri Chomette |
| 1932 | Roi des palaces (Le) | Carmine Gallone |
| 1932 | Un fils d'Amérique | Carmine Gallone |
| 1933 | Etoile de Valencia (L') | Serge de Poligny |
| 1933 | Lac aux dames | Marc Allégret |
| 1933 | Tire au flanc | Henry Wulschleger |
| 1935 | Beaux jours (Les) | Marc Allégret |
| 1935 | Yeux noirs (Les) | Victor Tourjansky |
| 1936 | Girls' Dormitory Dortoir de jeunes filles | Irving Cummings |
| 1936 | Ladies in Love Quatre femmes à la recherche du bonheur | Edward H. Griffith |
| 1937 | Love and Hisses Yvette, Yvette | Sidney Lanfield |
| 1937 | Seventh Heaven L'Heure suprême | Henry King |
| 1938 | Bête humaine (La) | Jean Renoir |
| 1938 | Josette Josette et compagnie | Allan Dwan |
| 1939 | Cavalcade d'amour | Raymond Bernard |
| 1941 | All That Money Can Buy = The Devil and Daniel Webster Tous les biens de la terre | William Dieterle |
| 1942 | Cat People La Féline | Jacques Tourneur |
| 1943 | Curse of the Cat People La Malédiction des hommes chats | Gunther V. Fritsch, Robert Wise |
| 1943 | Tahiti Honey Idylle à Tahiti | John H. Auer |
| 1944 | Johnny Doesn't Live Here Any More Surprise party | Joe May |
| 1944 | Mademoiselle Fifi | Robert Wise |
| 1945 | Temptation Harbour Le Port de la tentation | Lance Comfort |
| 1946 | Pétrus | Marc Allégret |
| 1949 | Donne senza nome Femmes sans nom | Géza Radványi |
| 1950 | Olivia | Jacqueline Audry |
| 1950 | Ronde (La) | Max Ophuls |
| 1951 | Plaisir (Le) | Max Ophuls |
| 1954 | Das zweite Leben Double destin | Victor Vicas |
| 1954 | Tre ladri (I) Les Trois voleurs | Lionello De Felice |
| 1955 | Extra Day (The) | William Fairchild |
| 1972 | Femme en bleu (La) | Michel Deville |