Cumulant les apparitions dans des spectacles à Broadway au début des années 1940, la jeune Shelley Winters finit par signer un contrat avec la Columbia en 1945.
Remarquée pour son rôle dans Othello (George Cukor, 1947), Shelley Winters accumule par la suite les seconds rôles, n'accédant que très rarement aux têtes d'affiche. En 1951, sa prestation dans Une place au soleil (George Stevens) lui vaut une nomination aux Oscars. Dans ce film, comme dans nombre des suivants, l'actrice interprète un personnage tragique, dépassé par les événements. Femme abandonnée dans La Tour des ambitieux (Robert Wise, 1953), damnée dans Mambo (Robert Rossen, 1954), elle est victime d'un chantage dans Le Grand Couteau (Robert Aldrich, 1955). Après avoir incarné la veuve abusée par l'odieux prédicateur (Robert Mitchum) dans La Nuit du chasseur (1955), de Charles Laughton, Shelley Winters disparaît un temps des écrans, pour retourner au théâtre. De retour en 1959, elle montre un penchant pour les personnages plus matures. Elle remporte notamment un très large succès avec son rôle de mère dans Le Journal d'Anne Frank (George Stevens, 1958). Stanley Kubrick en fait ensuite une mère envahissante dans Lolita (1961). En 1970, elle dresse le portrait haut en couleur d'une meneuse de gang dans Bloody Mama (Roger Corman), avant de camper une concierge énigmatique dans Le Locataire (1975), de Roman Polanski.
Comédienne de théâtre, Shelley Winters s'illustre à Broadway, entre autres dans La Mégère apprivoisée, La Nuit de l'iguane et Qui a peur de Virginia Woolf ?. Elle est l'auteur d'une pièce de théâtre, One Night Stands of a Noisy Passenger. En 1980, elle publie son autobiographie : Shelley Also Known As Shirley.