Elève d'Antoine Vitez au Conservatoire de Paris, Daniel Mesguish crée sa compagnie, le Théâtre du Miroir. Il se fait rapidement connaître par des spectacles qui tentent d'apporter aux oeuvres classiques l'éclairage du structuralisme et de la psychanalyse.
Daniel Mesguich prête son visage tourmenté et une grande intensité à quelques oeuvres ambitieuses. Rarement au premier plan, il se distingue dans Molière (1978) d'Ariane Mnouchkine, dans Clair de femme (1978) de Costa-Gavras ou dans La banquière (1980) de Francis Girod. Il campe un psychanalyste dans Les mots pour le dire (1983) de José Pinheiro. Ses apparitions au cinéma se font rares mais laissent rarement indifférent. On le voit également dans Jefferson à Paris (1994) de James Ivory et dans Tiré à part (1995) de Bernard Rapp.
Daniel Mesguich est surtout connu pour son activité théâtrale. Il occupe sur la scène française un rôle de tout premier plan.
Il dirige le théâtre Gérard-Philipe à Saint-Denis de 1986 à 1988 et, depuis 1991, La Métaphore (Théâtre National de Région de Lille).
Il signe également des mises en scène d'opéras.
Occasionnellement, il joue dans des téléfilms.
Courts métrages 2002 | P'tit pardon (Le) | Sophie Riffont |
Longs métrages| 1977 | Fille de Prague avec un sac très lourd (La) | Danielle Jaeggi |
| 1977 | Molière | Ariane Mnouchkine |
| 1978 | Amour en fuite (L') | François Truffaut |
| 1978 | Clair de femme | Costa-Gavras |
| 1978 | Dossier 51 (Le) | Michel Deville |
| 1978 | Même les momes ont du vague à l'âme | Jean-Louis Daniel |
| 1979 | Subversion | Stanislav Stanojevic |
| 1980 | Allons z'enfants | Yves Boisset |
| 1980 | Banquière (La) | Francis Girod |
| 1980 | Quartet | James Ivory |
| 1981 | Chanson du mal aimé (La) | Claude Weisz |
| 1981 | Iles (Les) | Iradj Azimi |
| 1982 | Belle captive (La) | Alain Robbe-Grillet |
| 1983 | Bon plaisir (Le) | Francis Girod |
| 1983 | Contes clandestins | Dominique Crèvecoeur |
| 1983 | Mots pour le dire (Les) | José Pinheiro |
| 1984 | Paris vu par 20 ans après : Place Clichy | Bernard Dubois |
| 1985 | Araignée de satin (L') | Jacques Baratier |
| 1987 | Radeau de la méduse (Le) | Iradj Azimi |
| 1989 | Autrichienne (L') | Pierre Granier-Deferre |
| 1990 | Femme fardée (La) | José Pinheiro |
| 1990 | Lacenaire | Francis Girod |
| 1994 | Jefferson in Paris Jefferson à Paris | James Ivory |
| 1995 | Tiré à part | Bernard Rapp |
| 2000 | Musketeer (The) D'Artagnan | Peter Hyams |
| 2002 | Divorce (Le) | James Ivory |
| 2002 | Tango des Rashevski (Le) | Sam Garbarski |
| 2012 | Capital (Le) | Costa-Gavras |
| 2013 | Trois vies du chevalier (Les) | Dominique Dattola |
| 2017 | Astérix - Le Secret de la potion magique | Louis Clichy, Alexandre Astier |
| 2020 | Tout s'est bien passé | François Ozon |