Formation
Après l'obtention de son baccalauréat, Francis Perrin s'inscrit au cours d'art dramatique de Périmony. Il commence à écrire des pièces de théâtre puis rejoint la troupe de Marcelle Tassencourt. En 1969, il réussit le concours d'entrée au Conservatoire de Paris et suit l'enseignement de Louis Seigner. Il quitte le Conservatoire en 1972 avec trois premiers prix de comédie, avant d'être accepté à la Comédie-Française. Une saison plus tard, il devient le régisseur du Théâtre Antoine.
Carrière au cinéma
Francis Perrin est connu pour ses rôles de jeune naïf un peu gaffeur dans de nombreuses comédies. Sa diction particulière (bégaiement, cheveu sur la langue) rend ses compositions populaires. Il débute au cinéma en 1973 dans On s'est trompé d'histoire d'amour de Jean-Louis Bertucelli et se fait remarquer l'année suivante dans La Gifle de Claude Pinoteau. Suit une série de seconds rôles jusqu'en 1980, où il connaît un franc succès avec Le Roi des cons de Claude Confortès. En 1981, il adapte le roman d'Alex Varoux, Pas ce soir, chéri, et réalise Tête à claques, suivi du Joli coeur (1983). Ces deux essais derrière la caméra sont couronnés de succès, et il réitère l'expérience avec Ça n'arrive qu'à moi (1984). En 1986, il écrit le scénario du Débutant, oeuvre autobiographique sur les déboires d'un jeune comédien.
Autres activités
Outre sa carrière théâtrale qu'il mène de front avec celle sur grand écran, Francis Perrin s'illustre dans de nombreux one-man-show, dont Je suis bien et Mon Panthéon est décousu.
Depuis 1992, il dirige le Théâtre Montansier à Versailles.