Juliette Lewis rêve de cinéma depuis sa petite enfance. Elle effectue ses premiers pas à l'écran dès son adolescence. On la découvre dans des séries télévisées. Elle demande même une dérogation au tribunal pour pouvoir tourner plus de cinq heures par jour pendant les périodes scolaires. Après avoir emménagé dans le quartier de Hollywood, elle joue dans des sitcoms diffusés sur la chaîne ABC.
Juliette Lewis fait partie des jeunes espoirs du cinéma américain lorsque le grand public la découvre dans Cape fear/Les Nerfs à vif (Martin Scorsese, 1991). Elle y joue la fille du docteur Bowden, interprété par Nick Nolte, confrontée à un dangereux psychopathe, campé par Robert De Niro. Un rôle qui lui vaut une nomination aux Golden Globes. Avant cette apparition remarquée, elle joue déjà dans quatre films, entre 1988 et 1991. Petite brune à l'apparence timide et réservée, elle prête ses traits à des personnages fragiles, notamment dans le premier film de Dominic Sena (Kalifornia, 1992), où elle est Adèle, femme-enfant naïve voyageant au côté d'un serial-killer (méconnaissable Brad Pitt). La suite de sa carrière confirme une certaine attirance pour les personnages en marge de la société américaine. Dans le polémique Natural born killers/Tueurs nés (Oliver Stone, 1993), sur un scénario de Quentin Tarantino, elle pousse à son apogée la composition d'un personnage de paumée. Elle y campe une véritable tueuse en série, gavée de clips et de violence, qui assassine sans raison. A nouveau violence et pouvoir des images dans Strange days (Kathryn Bigelow, 1995), alors qu'elle retrouve la famille Tarantino dans From dusk til dawn/Une nuit en enfer (Robert Rodriguez, 1996). Elle poursuit ensuite une carrière discrète en prêtant ses talents à des réalisateurs qui effectuent leurs premiers pas derrière la caméra.